Ko se je Aleksander kot človek in vladar vse bolj "orientaliziral", se je nujno spremenil njegov odnos do Makedoncev in Grkov. V svoji novi vlogi je prekinil zveze s svojimi dotedanjimi sodelavci, ki niso hoteli ali niso mogli slediti njegovi novi vlogi orientalskega vladarja. Prelom z njimi je prišel do izraza v obliki treh osebnih tragedij njegovih zelo zaslužnih sodelavcev: Filotas je bil zelo uspešen poveljnik konjenice, njegov oče Parmenion je bil kraljevi svetovalec, Klejtos je makedonskemu kralju v bitki pri Graniku rešil življenje. Prvi, Filotas, je bil usmrčen že 330 (na smrt ga je obsodil vojaški zbor zaradi veleizdaje, ker naj bi namreč vedel za zaroto proti kralju, vendar te ni izdal), njegov oče Parmenion je padel povsem nedolžen, kot žrtev Aleksandrove slabe vesti, medtem ko je usmrtitev Klejta (328) makedonski kralj odredil v afektu in pod vplivom alkohola. Kralj je nastopil z zahtevo po proskinezi tudi do Makedoncev in Grkov. Grk Kalisten, Aristotelov nečak in učenec ter Aleksandrov "dvorni" zgodovinar, je 327 odklonitev proskineze plačal z življenjem. Posledica tega je bila Aleksandrova popolna odtujitev z Aristotelom, ki se je kazala v obliki nenaklonjenega odnosa peripatetikov do makedonskega kralja (prim. Plutarh, Aleksander 48-55).