Spomladi 280 se je Pir na čelu srednje velike vojske (okrog 25.000 vojakov in 20 bojnih slonov, orožja, ki se je tako manj kot pol stoletja po Aleksandrovem prihodu v Indijo pojavilo na evropskem Zahodu) izkrcal v Tarentu. V prvem spopadu z rimsko vojsko v bitki pri Herakleji (poleti 280; Diodor 22,6; Plutarh, Piros 15; prim. HGIÜ 311) je sicer Pir zmagal nad rimsko vojsko (izid bitke je odločil prav napad z bojnimi sloni), vendar je utrpel hude izgube (Pirova ali kadmejska zmaga). Po zmagi nad Rimljani so prestopile na Pirovo stran pred tem sprte grške skupnosti v južni Italiji, še pomembnejše pa je postalo zavezništvo z južnoitalskimi ljudstvi (Lukani, Brutiji in Samniti). Od Rima odvisna ljudstva srednje Italije so ostala Rimu zvesta, čeprav je Pir v pohodu proti severozahodu prišel na razdaljo samo šestdesetih kilometrov od Rima. V pogajanjih, ki so sledila, je epirski kralj zahteval avtonomijo za Samnite, Brutije in Lukane, kar bi pomenilo za Rim izničenje rezultatov stoletnega postopnega prodiranja proti jugu. V naslednji dvodnevni bitki pri Avskulu (Ausculum) leta 279 je Pir sicer zmagal, vendar ponovno ob zelo velikih izgubah (Plutarh, Piros 21). Rim se je po dveh porazih povezal s Kartagino, ki mu je nudila gospodarsko in logistično pomoč (nadzorovanje morja), Pir pa je sklenil zavezništvo s Sirakuzami. S tem je Pirov pohod iz spopada za južno Italijo prerasel v vojno za prevlado na zahodnem Sredozemlju. Epirski kralj je 278 prešel z vojsko na Sicilijo, kjer so ga oklicali za hegemona in kralja in videli v njem rešitelja pred Kartažani in domačimi razprtijami (Diodor 22,8;10; Plutarh, Piros 22-23). Pirov sicilski pohod se je začel z velikimi vojaškimi zmagami nad Kartažani, ki so obdržali le še nekaj utrdb. Rezultate tega pohoda je ogrozila ohladitev odnosov med sicilskimi Grki in Pirom, predvsem zaradi stroge vojaške discipline, ki so jo Grki občutili kot omejevanje svobode. Zaradi poslabšanja odnosov z Grki na Siciliji in zaradi novih težav v južni Italiji je Pir po dveinpolletnem zadrževanju na Siciliji spomladi 275 zapustil otok. V času njegovega zadrževanja na Siciliji so se Rimljani v južni Italiji vojaško okrepili. Odločitev v vojni je prinesla bitka pri Maleventu (zaradi njenega izida pozneje preimenovanem v Benevent) 275 (Plutarh, Piros 25). Ta je sicer na bojnem polju ostala neodločena, vendar je Pir zaradi izčrpanosti vojske, ki se je po petih letih vojskovanja zmanjšala na vsega 8-9.000 mož, in zaradi pomanjkanja materialnih sredstev sklenil zapustiti Italijo. Poleg tega so se tedaj ponovno pokazali izgledi, da bi se polastil makedonskega prestola. Potem ko je izgubil simpatije Makedoncev in si zaprl pot do prestola je - leta 272, komaj tri leta po vrnitvi iz Italije - Pir kot edini helenistični vladar, ki je zmagoval nad Rimom in Kartagino, padel v Argosu kot žrtev nepomembnega cestnega spopada (Plutarh, Piros 31-34).